出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

(相關(guān)資料圖)

題圖丨電影《我不是藥神》

當(dāng)TIGIT單抗在小細胞肺癌和非小細胞肺癌上雙雙失利，羅氏給出的選擇是堅持到底。

2022年5月11日，羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法tiragolumab（藥品名稱）治療PD-L1高表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床結(jié)果，稱未達到主要終點無進展生存期，而在不久之前，該藥物在小細胞肺癌臨床中同樣折戟。

當(dāng)?shù)貢r間2023年5月29日，面對失敗項目是否會重啟的問訊，羅氏高管在電話會議中略帶尷尬地的回避著外界對失敗項目是否會重啟的問訊，但首席執(zhí)行官Teresa Graham仍表示，大型制藥公司“仍然對TIGIT靶點非常感興趣”，并暗示“其他幾個數(shù)據(jù)集將在今年晚些時候發(fā)布”。

外界認(rèn)為，羅氏的TIGIT此次將劍指肝癌。

TIGIT是另一個可能與PD-1通路協(xié)同效應(yīng)的靶點，由于它可以同時阻斷多個免疫抑制通路，增強抗腫瘤免疫力，讓其極有可能是免疫治療下一幕大戲的主角，也成了各大藥廠的兵家必爭之地。

時間回到失敗的起點，2022年羅氏的失敗，讓TIGIT這一潛在重磅靶點遇挫，大量創(chuàng)新藥公司受到余波影響，一邊面對著接連下跌的股價感慨失利，一邊又略感可惜，期待仍有一救。

如今，羅氏是否真能如其首席執(zhí)行官所言選擇自救，TIGIT和羅氏又能“起死回生”，拯救羅氏的股價嗎？

再“啃”硬骨頭

曾經(jīng)被譽為免疫腫瘤學(xué)未來的TIGIT曾給無數(shù)制藥公司帶來過希望的光明，后又用失敗的永夜予以回應(yīng)。

它是一種抑制性免疫檢查點，主要在自然殺傷細胞（NK）和T細胞上表達，與配體結(jié)合后，TIGIT通過其抑制性基序?qū)⒁种菩盘杺鬟f到細胞中，并使一系列激活下有信號的細胞蛋白失活，在抑制抗腫瘤反應(yīng)中起著核心作用。

2009年，TIGIT由創(chuàng)業(yè)公司基因泰克的科研團隊首先發(fā)現(xiàn)。也正是在這一年，羅氏以468億美元的價格收購了基因泰克，為后續(xù)入局TIGIT抑制劑開發(fā)競賽打下基礎(chǔ)。

科學(xué)家認(rèn)為它或許可以與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1大于2的效果，這種能力一度令TIGIT被視為免疫療法的熱點，甚至獲得“下一個PD-1”的稱號。

最近10年內(nèi)，以PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為代表的免疫療法誕生，它通過解除腫瘤對細胞免疫的抑制作用，激活人體T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用，它的有效性主要體現(xiàn)在惡性實體瘤，在多種惡性實體瘤中均證實有效。這徹底改變了癌癥治療范式，讓治愈癌癥的夢想不再遙不可及。

不過，當(dāng)前免疫療法帶來的持久臨床益處只發(fā)生在一小部分患者身上，還有很多患者不能從中獲益，在非選擇人群的有效率只有20%左右，例如，針對部分實體瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高，而在胃癌和胰腺癌等領(lǐng)域未證實有效。

這說明一定還有其他的機制限制了腫瘤內(nèi)的免疫反應(yīng)，科學(xué)家們開始尋解決方案，也讓TIGIT靶點成為被寄予厚望的“后浪”。

大廠的決策就是行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，羅氏收購基因泰克、大舉布局TIGIT之后，在大量藥企管線中都能看到TIGIT單抗的身影，一時間TIGIT熱度風(fēng)頭無兩。

據(jù)海外媒體FierceBiotech統(tǒng)計，截至目前，大型制藥公司在TIGIT領(lǐng)域的總交易金額超過了60億美元。因為羅氏的入局，更多藥企選擇押注TIGIT，國外有默克、百時美施貴。國內(nèi)隊伍更是大排長龍，包括百濟神州、信達生物、復(fù)宏漢霖、君實生物、康方生物、天境生物等頭部企業(yè)。

其中，羅氏的TIGIT單抗在全球研發(fā)進度最為靠前，作為TIGIT單抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，羅氏重點研發(fā)藥物tiragolumab的任何進展也都被視為風(fēng)向標(biāo)。

但緊接著，接二連三的失敗讓風(fēng)向標(biāo)逐漸傾斜。

2022年3月底，羅氏宣布關(guān)于tiragolumab（TIGIT抗體）聯(lián)用Tecentriq（PD-L1單抗）治療小細胞肺癌SKYSCRAPER-02（490個病人）三期臨床失敗，小細胞肺癌并不是最常見的肺癌類型（占比大概20%左右），而且小細胞肺癌的組織特征和非小細胞肺癌差異極大，臨床缺乏有效的治療手段。

面對失敗，羅氏調(diào)轉(zhuǎn)船頭將目標(biāo)移至非小細胞肺癌，希望能逆轉(zhuǎn)頹勢，但結(jié)果同樣不盡人意。

僅僅3個月后，去年，5月10日，羅氏公布了tiragolumab相關(guān)III期臨床試驗的中期結(jié)果，稱用于治療非小細胞肺癌的試驗未達到其無進展生存期（PFS）的共同主要終點。另一個共同主要終點總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。這意味著，關(guān)于TIGIT免疫療法一線治療非小細胞治療的試驗階段性失敗。

羅氏潰敗了兩次，葛蘭素史克和默克等公司也在TIGIT的泥潭中苦苦掙扎，今年二月，知名藥企百時美施貴寶對外宣稱，公司決定終止其抗TIGIT藥物BMS-986207的II期臨床試驗，原因是出于安全因素考慮。TIGIT的未來開始走向破朔迷離。

如今，羅氏高管們在口頭上走鋼絲，稱公司其中一個部門一直在評估tiragolumab與Tecentriq和Avastin在無法切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌(uHCC)患者中的療效，該結(jié)果在美國臨床腫瘤學(xué)會年會之前以摘要形式發(fā)表，共涉及58名患者。在此項肝癌研究中tiragolumab組的客觀緩解率(42.5%)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(11.1%)。在11.1個月時，tiragolumab組的中位無進展生存期也比單獨接受Tecentriq和Avastin的患者記錄的4.2個月長。（中位無進展生存期越長，則表明治療效果越好。）

與去年慘痛的失敗相比，今年的羅氏多了一些好運，迎來了久違的成功和片刻喘息的機會。羅氏之所以執(zhí)著于啃下TIGIT單抗這塊硬骨頭，除了自身已經(jīng)投入大量精力及資金外，源于TIGIT靶點自身的魔力，即使它伴隨著風(fēng)險。

搖搖欲墜的靶點“TIGIT”

免疫治療的出現(xiàn)是近年來腫瘤治療的重大進步，目前已成為腫瘤治療不可或缺的一部分，甚至被稱為具有廣譜抗腫瘤作用的神藥。然而，PD-1的治療的整體有效率較低，因此尋找新的無相應(yīng)抗體藥物的新靶點正成為很多國內(nèi)外藥企競相攻克的目標(biāo)。

2018年，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的田志剛、孫汭教授就在《Nature Immunology》發(fā)表了關(guān)于TIGIT作為潛在的抗腫瘤價值。

他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中如果TIGIT的存在，免疫細胞就會常常處于耗竭狀態(tài)，這種情況下，即便使用免疫治療提高免疫細胞的抗腫瘤能力，效果依然有限。而抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)免疫細胞耗竭的狀態(tài)，從而提高患者免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，并有可能對多種腫瘤有效。

簡言之，樹突狀細胞從死亡的癌細胞中獲取抗原，然后進入淋巴結(jié)激活T細胞，激活的T細胞離開淋巴結(jié)進入循環(huán)系統(tǒng)，穿過血管壁浸潤到腫瘤微環(huán)境中，T細胞通過特異性受體識別并殺死腫瘤細胞，然后再繼續(xù)循環(huán)。

TIGIT可以在腫瘤免疫循環(huán)的多個步驟中抑制免疫細胞，與PD-1的單一路徑不同，TIGIT抗體不僅阻斷TIGIT/PVR信號通路，能達到同時解除腫瘤對腫瘤浸潤性T細胞和NK細胞的抑制，一箭雙雕。這意味著如果充分發(fā)揮TIGIT的協(xié)同作用，就能進一步克服PD-1的低效率，讓更多患者受益于免疫療法。

羅氏希望借由TIGIT彼此成就，即便這條路并不好走，前赴后繼地“后浪們”仍在深水區(qū)掙扎，源于TIGIT這一靶點背后有太多不確定性。

PD-1之后，TIGIT曾被認(rèn)為是最有前景和潛力的靶點之一，但是其研發(fā)進程并不順利。當(dāng)下，TIGIT能否走向成功還是一個未知數(shù)，最主要的原因是其作用機制復(fù)雜，醫(yī)學(xué)界尚未完全清楚。

目前管線中有TIGIT產(chǎn)品的布局企業(yè)幾乎都選擇了與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用，原因在于，早在2020年，羅氏就曾公示了一個事實：tiragolumab單藥治療的24例患者總響應(yīng)率為0，這意味著，TIGIT單藥基本無效，其需要與其他藥物聯(lián)合使用。

但從已有披露的TIGIT單抗+PD-1單抗聯(lián)用臨床數(shù)據(jù)看來，其帶來的臨床效益并不牢靠，TIGIT的研究并未如業(yè)界期待的那樣進展快速且熱烈，反而接二連三傳來臨床失敗的消息，人們對TIGIT的信仰也在搖搖欲墜。

業(yè)內(nèi)認(rèn)為，與PD-1/L1聯(lián)用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的強效掩蓋了TIGIT抑制劑的治療效力，也可能是過于積極的前期試驗結(jié)果，不具有太多代表性，卻放大了業(yè)內(nèi)對TIGIT抑制劑后期臨床的期待。

羅氏在肝癌上的數(shù)據(jù)也許會給風(fēng)雨飄搖的“TIGIT”帶來一點信心，但想要“復(fù)制下一個PD-1神話”的偉大愿景走進現(xiàn)實，長路仍漫漫。